腫瘤細(xì)胞逃避免疫檢測(cè)的能力在腫瘤的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，盡管免疫逃避（免疫逃逸）的機(jī)制已經(jīng)被確定，但對(duì)于腫瘤細(xì)胞如何逃避免疫系統(tǒng)的檢測(cè)并獲得免疫治療的耐藥性這一機(jī)理仍然存在很多疑點(diǎn)。目前，研究人員利用BioXCell的抗小鼠PD-1(克隆J43)抗體發(fā)現(xiàn)，基因間長(zhǎng)鏈非編碼RNA (LincRNA) EPIC1的表達(dá)有助于癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別。這些發(fā)現(xiàn)建立了LincRNAs作為預(yù)測(cè)癌癥患者臨床相關(guān)免疫反應(yīng)的生物標(biāo)志物，并揭示EZH2可能是表達(dá)EPIC1的腫瘤的治療靶點(diǎn)。
由匹茲堡大學(xué)Dr.Da Yang領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)行了研究，他們分析了9626個(gè)人類(lèi)腫瘤樣本中跨越32種腫瘤類(lèi)型的LincRNA表達(dá)。開(kāi)發(fā)了一種名為L(zhǎng)IMER(基于Lincrna的免疫反應(yīng))的評(píng)分系統(tǒng)，能夠利用RNA測(cè)序數(shù)據(jù)預(yù)估免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的程度。在包括黑色素瘤和肝癌在內(nèi)的幾種腫瘤類(lèi)型中，高的LIMER評(píng)分與更好的無(wú)進(jìn)展生存相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一組只在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的LincRNAs，它們與免疫反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。其中，EPIC1被確定為得分最高的LincRNA，并對(duì)其進(jìn)行了深入研究。
對(duì)EPIC1過(guò)表達(dá)腫瘤的進(jìn)一步鑒定顯示，與對(duì)照組腫瘤相比，免疫細(xì)胞的數(shù)量更少。此外，在臨床前小鼠模型上的一系列實(shí)驗(yàn)表明，EPIC1的表達(dá)導(dǎo)致了抗原呈遞的抑制和IFNg-JAK-STAT1信號(hào)的抑制。研究者發(fā)現(xiàn)EPIC1可招募EZH2，這是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，可向染色質(zhì)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致IFN-g受體IFNGR1和參與抗原呈遞基因發(fā)生表觀遺傳沉默。
在確定EPIC1是免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子后，研究者進(jìn)一步探索了EPIC1在抗PD-1治療耐藥性中的作用。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，他們使用了一個(gè)小鼠模型和Bio X Cell的抗小鼠PD-1(克隆J43)抗體，證明了EPIC1高表達(dá)的腫瘤對(duì)檢查點(diǎn)抑制具有抗性。此外，在表達(dá)EPIC1的細(xì)胞中抑制EZH2可恢復(fù)IFN-g-JAK-STAT1信號(hào)通路和MHC的表達(dá)。
這項(xiàng)工作闡明了LincRNA在癌癥生物學(xué)中的作用，并為治療腫瘤發(fā)展的潛在途徑提供了依據(jù)。對(duì)腫瘤樣本中EPIC1的表達(dá)的研究可以使其成為免疫治療耐藥性的生物標(biāo)志物。由此，EZH2抑制劑可能是EPIC1高表達(dá)患者的一種合理的治療方法。
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Weiwei Guo,et al. (2021).?’LincRNA-immunity landscape analysis identifies EPIC1 as a regulator of tumor immune evasion and immunotherapy resistance.’Science??Advances.7(7):eabb3555.PubMed.? ??
Wang Y,et al.(2020).MYC-binding lncRNA EPIC1 promotes AKT-mTORC1 signaling and rapamycin resistance in breast and ovarian cancer.59(10):1188-1198.PubMed.
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