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細胞焦亡與GASDERMIN D

2022-04-29
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Gasdermin D(GSDMD)是經(jīng)典和非經(jīng)典炎癥小體共有的關(guān)鍵下游效應(yīng)蛋白。GSDMD被CASP-1,-4,-5和-11裂解后,釋放其N末端結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域在脂質(zhì)膜上形成孔,最終導(dǎo)致細胞焦亡。


GSDMD (又名 DFNA5L 或 FKSG10 )屬于成孔蛋白家族。人源的成孔蛋白家族家族有 6 個成員,

而鼠源的成孔蛋白家族有 1 0 個成員組成,包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME和PJVK 。GSDMD在人體組織和不同的免疫細胞中廣泛表達。此胞質(zhì)蛋白具有兩個不同的結(jié)構(gòu)域,中間由一個連接區(qū)域分隔。C末端結(jié)構(gòu)域會通過與N末端結(jié)構(gòu)域(GSDMD-NT)結(jié)合而發(fā)揮自抑制功能。被激活后的經(jīng)典或非經(jīng)典炎癥小體相關(guān)caspases會透過蛋白水解切割GSDMD的連接區(qū)域,從而釋放出GSDMD-NT。這個功能性結(jié)構(gòu)域會易位至質(zhì)膜并寡聚化,形成內(nèi)徑約為18 nm的孔。這些膜孔允許可溶性胞質(zhì)物(例如IL-1β和IL-18)以及非特異性離子(例如Na+流入和K+外排)的通過。


GSDMD孔在質(zhì)膜上的積累會導(dǎo)致被稱為“細胞焦亡”的程序性細胞死亡。這些壞死的促炎性細胞會顯示出特征性的形態(tài)變化,例如細胞腫脹和形成氣泡狀的突出物,最終導(dǎo)致質(zhì)膜破裂。PMR可以將胞內(nèi)大分子釋放出胞外,這些分子包括乳酸脫氫酶(LDH,為PMR的標準標記)和HMGB1。


GSDMD孔的形成是一個高度受控的過程。的確,避免不當或過度的細胞焦亡是非常重要,否則會導(dǎo)致許多病理性炎癥的發(fā)生。在靜止狀態(tài)下,GSDMD的表達一般較低,在啟動階段時,其表達會受到轉(zhuǎn)錄調(diào)控。而直到被活化的CASP-1或CASP-11/4/5裂解前,GSDMD會一直處于自抑制的狀態(tài) 。有趣的是,CASP-8也可以裂解并激活GSDMD,而CASP-3可以通過將GSDMD-NT裂解為非活性片段,來限制孔的形成。GSDMD-NT會優(yōu)先靶向僅存在于質(zhì)膜內(nèi)部小葉中的脂質(zhì)(磷酸肌醇),因此它只能從內(nèi)部介導(dǎo)細胞死亡的發(fā)生。

細胞焦亡與GASDERMIN D


盡管GSDMD孔的形成通常會導(dǎo)致細胞焦亡,但有多種細胞類型(例如巨噬細胞,樹突狀細胞和嗜中性粒細胞)能夠釋放具生物活性的IL-1β并保持細胞存活。這些細胞利用由運輸所需的內(nèi)體分選復(fù)合物(ESCRT)-III機制介導(dǎo)的膜修復(fù)機制來預(yù)防或延遲細胞焦亡。這種機制通過泡吞作用吞噬受損膜來清除GSDMD孔。目前尚不清楚是否存在其他機制來分解或破壞GSDMD孔。


GSDMD已經(jīng)成為一個具吸引力的藥物靶點,以治療人類各種炎性疾病。其他GSDM家族成員,例如GSDME和GSDMA3,也可能在人類疾病中發(fā)揮作用。未來如果對這些蛋白的機制和調(diào)控有更全面的研究,將有助開發(fā)靶向GSDM的治療劑。


Gasdermin D細胞實驗


監(jiān)測GSDMD依賴性應(yīng)答


THP1-KO-GSDMD Cells& RAW-ASC KO-GSDMD Cells


THP1-KO-GSDMD 和 RAW-ASC KO-GSDMD細胞分別來自人源單核細胞THP-1和鼠源巨噬細胞RAW 264.7并穩(wěn)定表達ASC。這些細胞被敲除來雙等位基因GSDMD的表達。它們在(例如使用Nigericin刺激的)經(jīng)典炎癥小體和(例如使用胞質(zhì)LPS或OMVs刺激的)非經(jīng)典炎癥小體早期激活階段時,表現(xiàn)出受損的IL-1β分泌和細胞焦亡。


產(chǎn)品名稱規(guī)格貨號
THP1-KO-GSDMD Cells3-7 x 106 cellsthp-kogsdmdz
RAW-ASC KO-GSDMD Cells3-7 x 106 cellsraw-kogsdmd


細胞焦亡與GASDERMIN D


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