隨著疫情在世界各地爆發(fā)，世界衛(wèi)生組織（WHO）將疫情定性為大流行。疫情防控策略能有效減緩新型冠狀病毒肺炎（Covid-19）的傳播，但并不能解決問題的根本。疫苗的研發(fā)成為當(dāng)務(wù)之急，因為只有疫苗才能令群眾產(chǎn)生對(duì)新冠肺炎病毒的抗性，從根源上防止感染及病毒傳播。鐘南山院士也認(rèn)為疫苗是解決新冠肺炎疫情的關(guān)鍵：“我認(rèn)為不能夠靠集體免疫來解決問題，這個(gè)病毒目前還沒有強(qiáng)有力的證據(jù)說明，一次感染可終身免疫。下一步最關(guān)鍵的是要很快生產(chǎn)出有效疫苗，這需要國(guó)際合作。”
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目前，在全球約有35家公司和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)正在加緊研制新冠病毒（SARS-CoV-2）的疫苗。至少有四家已經(jīng)在動(dòng)物身上進(jìn)行了試驗(yàn)，另外兩家正在準(zhǔn)備開始臨床試驗(yàn)1。中國(guó)目前已經(jīng)有3個(gè)疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)。軍事醫(yī)學(xué)研究院陳薇院士團(tuán)隊(duì)開發(fā)的腺病毒載體疫苗已經(jīng)入臨床II期試驗(yàn)2。
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對(duì)于冠狀病毒疫苗的研制，除了抗原設(shè)計(jì)外，選擇合適的佐劑也是至關(guān)重要的。在疫苗中加入佐劑能增強(qiáng)免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生比單獨(dú)疫苗更強(qiáng)和更持久的抗感染免疫應(yīng)答。在大流行情況下，佐劑可以減少每次劑量所需的抗原量，從而生產(chǎn)更多劑量的疫苗并提供給更多的人。
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佐劑不僅可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)強(qiáng)度，還可以將疫苗的反應(yīng)類型微調(diào)為所需的反應(yīng)類型。疫苗抗原的免疫應(yīng)答可分為Th1型和Th2型兩類，Th1型應(yīng)答主要導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)病原體3。Th2型應(yīng)答是能夠誘導(dǎo)中和抗體反應(yīng)的體液免疫。由于經(jīng)典佐劑一般只誘導(dǎo)強(qiáng)效Th2應(yīng)答，對(duì)于針對(duì)病毒免疫的Th1應(yīng)答效果不明顯，所以目前的挑戰(zhàn)是開發(fā)有效激活Th1型免疫應(yīng)答的新型佐劑。隨著天然免疫研究的不斷深入，模式識(shí)別受體（PRRs）的天然配體或合成激動(dòng)劑逐漸脫穎而出。初期研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)與鋁佐劑或油乳佐劑結(jié)合使用時(shí)，它們能有效引導(dǎo)Th1免疫應(yīng)答4-5。
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已有部分佐劑在搭配SARS和MERS疫苗原型進(jìn)行的動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)良好。在SARS和MERS疫苗中添加經(jīng)典佐劑（包括鋁佐劑和MF95）可以明顯增加受試動(dòng)物的血清抗體水平6-10。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的一項(xiàng)研究表明，小鼠接種兩劑SARS病毒疫苗后，在單獨(dú)使用疫苗的對(duì)照組別中沒有檢測(cè)到中和抗體，只有在加上MF59佐劑的組別中才檢測(cè)到中和抗體6。當(dāng)使用PRR激動(dòng)劑作為佐劑時(shí)，我們也可以觀察到類似的結(jié)果。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心研究發(fā)現(xiàn)，在MERS疫苗中加上鋁佐劑與CpG ODNs（TLR9激動(dòng)劑）的組合能誘導(dǎo)更強(qiáng)效的免疫應(yīng)答和中和抗體的產(chǎn)生7。這些數(shù)據(jù)表明，選擇適合佐劑在新疫苗設(shè)計(jì)中至關(guān)重要，而SARS和MERS的研究經(jīng)驗(yàn)將有助我們更快速的開發(fā)新冠病毒疫苗。
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除了作為新世代佐劑的備選之外，PRR信號(hào)通路在對(duì)抗SARS-CoV-2的戰(zhàn)斗中也發(fā)揮了非常積極的作用。為了逃避宿主免疫，冠狀病毒會(huì)抑制PRR通路上不同的蛋白，包括STING，MAVS，RIG-I及其輔助蛋白PACT10。最近香港大學(xué)傳染病專家袁國(guó)勇教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，RIG-I樣受體（RLRs）和C型凝集素受體（CLRs）能介導(dǎo)受MERS冠狀病毒感染的巨噬細(xì)胞里的促炎反應(yīng)，顯示天然免疫通路參與調(diào)控冠狀病毒的發(fā)病機(jī)制11。此外，英國(guó)生技公司Synairgen證明通過霧化吸入干擾素β-1α制劑能激活抗病毒通路，并改善呼吸道病毒感染患者的肺功能。Synairgen已計(jì)劃開展II期臨床試驗(yàn)，以測(cè)試該制劑對(duì)新冠肺炎患者的效果12。總體來看，PPR信號(hào)通路的調(diào)控有望作為治療新冠肺炎的新方向。
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作為天然免疫研究的專家和全球最優(yōu)質(zhì)的免疫相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)商，InvivoGen提供優(yōu)質(zhì)佐劑，包括鋁佐劑，油乳佐劑，弗式佐劑和VacciGradeTM級(jí)別PRR配體，方便您用于疫苗開發(fā)研究。
| PRODUCT | DESCRIPTION | QUANTITY | CAT.CODE |
| Alum and Emulsions |
| AddaVax? | Squalene-Oil-in-water -??Th1/Th2 response | 10 ml | vac-adx-10 |
| Adju-Phos??adjuvant | Aluminium phosphate gel - Th2 Response | 250 ml | vac-phos-250 |
| Alhydrogel??adjuvant 2% | Aluminium hydroxide gel (Alum) - Th2 Response | 250 ml | vac-alu-250 |
| CFA | Complete Freund’s Adjuvant - Th1 response | 10 ml 6 x 10 ml | vac-cfa-10 vac-cfa-60 |
| IFA | Incomplete Freund’s adjuvant - Th2 response | 10 ml 6 x 10 ml | vac-ifa-10 vac-ifa-60 |
| Quil-A??adjuvant | Purified triterpenoid saponin | 1 g | vac-quil |
| PRR Ligands |
| 2’3’-c-di-AM(PS)2 (Rp,Rp) VacciGrade? | 2’3’ bisphosphorothioate analog of c-di-AMP - STING agonist | 500 μg | vac-nacda2r |
| 2’3’-cGAMP VacciGrade? | Cyclic [G(2’,5’)pA(3’,5’)p] - STING agonist | 1 mg | vac-nacga23 |
| c-di-AMP VacciGrade? | Cyclic diadenylate monophosphate - STING agonist | 1 mg | vac-nacda |
| c-di-GMP VacciGrade? | Cyclic diguanylate monophosphate - STING agonist | 1 mg | vac-nacdg |
| CL401 VacciGrade? | Chimeric molecule - TLR2 & TLR7 agonist | 5 mg | vac-c401-5 |
| CL413 VacciGrade? | Chimeric molecule - TLR2 & TLR7 agonist | 5 mg | vac-c413-5 |
| CL429 VacciGrade? | Chimeric molecule - TLR2 & NOD2 agonist | 5 mg | vac-c429 |
| Flagellin FliC VacciGrade? | Recombinant flagellin from S. typhimurium - TLR5 agonist | 50 μg | vac-fla |
| Imiquimod VacciGrade? | Imidazoquinoline compound -TLR7 agonist | 5 mg | vac-imq |
| LPS-EB VacciGrade? | Lipopolysaccharide from E. coli 0111:B4 strain - TLR4 agonist | 5 x 106?EU | vac-3pelps |
| MPLA-SM VacciGrade? | Monophosphoryl lipid A from S. minnesota R595 - TLR4 agonist | 1 mg | vac-mpla |
| MPLAs Vaccigrade? | Synthetic monophosphoryl lipid A - TLR4 agonist | 1 mg | vac-mpls |
| ODN 1585 VacciGrade? | CpG ODN, Class A (murine) - TLR9 agonist | 1 mg | vac-1585-1 |
| ODN 1826 VacciGrade? | CpG ODN, Class B (murine) - TLR9 agonist | 1 mg | vac-1826-1 |
| ODN 2006 VacciGrade? | CpG ODN, Class B (human) - TLR9 agonist | 1 mg | vac-2006-1 |
| ODN 2395 VacciGrade? | CpG ODN, Class C (human/murine) - TLR9 agonist | 1 mg | vac-2395-1 |
| Pam3CSK4 VacciGrade? | Synthetic triacylated lipoprotein - TLR1/2 agonist | 1 mg | vac-pms |
| Poly(I:C) (HMW) VacciGrade? | Polyinosine-polycytidylic acid -TLR3 agonist | 10 mg | vac-pic |
| R848 VacciGrade? | Imidazoquinoline compound -TLR7/8 agonist | 5 mg | vac-r848 |
| TDB VacciGrade? | Synthetic analog of the cord factor - Mincle agonist | 2 mg | vac-tdb |
Reference
https://www.theguardian.com/world/2020/mar/18/when-will-a-coronavirus-vaccine-be-ready
https://tech.ifeng.com/c/7vgaxX2tnoO
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Immunity.?2010 Oct 29;33(4):492-503. doi: 10.1016/j.immuni.2010.10.002.
Ann N Y Acad Sci.?2010 Dec;1213:46-61. doi:?10.1111/j.1749-6632.2010.05787.x.
PLoS One.?2012;7(4):e35421. doi: 10.1371/journal.pone.0035421.
PLoS One.?2014 Nov 18;9(11):e112602. doi: 10.1371/journal.pone.0112602.
Emerg Infect Dis.?2005 Aug;11(8):1312-4.
Viral Immunol.?2008 Mar;21(1):27-37. doi: 10.1089/vim.2007.0079.
Nat Rev Microbiol.?2016 Jun;14(6):360-73. doi: 10.1038/nrmicro.2016.45.
J Infect Dis.?2020 Feb 3;221(4):647-659. doi: 10.1093/infdis/jiz483.
https://www.synairgen.com/covid-19/
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