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科學(xué)家觀察到酶是如何"編輯"DNA 的?

2021-04-30
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科學(xué)家觀察到酶是如何"編輯"DNA 的?
日前,一個(gè)國(guó)際研究小組在了解酶如何“編輯”基因方面取得了重要進(jìn)展:觀察到了一類(lèi)被稱(chēng)為 CRISPR 的酶綁定并改變 DNA 結(jié)構(gòu)的過(guò)程。這項(xiàng)刊登在《國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(PNAS)上的研究成果有望為糾正人類(lèi)的遺傳疾病鋪平道路。

CRISPR 意即“成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)”,在上世紀(jì) 80 年代才首次為人們所認(rèn)知。到目前為止,已發(fā)現(xiàn) 40% 已測(cè)序細(xì)菌和 90% 已測(cè)序古細(xì)菌的基因組存在這種重復(fù)序列,而且細(xì)菌已開(kāi)發(fā)出一套可以探測(cè)和切斷外來(lái) DNA 的免疫策略。其機(jī)理大致如此: CRISPR 序列與很多病毒、噬菌體或者質(zhì)粒的 DNA 序列同源,受到攻擊的細(xì)菌會(huì)以相匹配的 DNA 為目標(biāo)進(jìn)行自然防御。它們所采用的手段,就是利用一種名為 Cas9 的內(nèi)切酶,裂解外來(lái) DNA 。

基因工程師們意識(shí)到,如果將細(xì)菌的 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)插入其它生物體細(xì)胞,它們也能夠?qū)δ繕?biāo) DNA 進(jìn)行切割。就在去年,這一革命性的基因編輯技術(shù)收獲了一系列成果:多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成功對(duì)人體、小鼠、斑馬魚(yú)、大米、小麥等細(xì)胞中的基因進(jìn)行刪除、添加、激活或抑制等操作,從而證明該技術(shù)的廣泛適用性。

不過(guò),人類(lèi)基因組有 30 億個(gè)堿基對(duì),要準(zhǔn)確鎖定某個(gè)目標(biāo) DNA ,工作量大致相當(dāng)于從一套 23 卷的《百科全書(shū)》中找出一個(gè)拼錯(cuò)的單詞。因此,研究人員為 Cas9 這把“基因剪刀”找了一個(gè)與目標(biāo)基因匹配的RNA(核糖核酸)作為“導(dǎo)航儀”。在這個(gè)靶向過(guò)程中, Cas9 拉開(kāi) DNA 鏈,并插入RNA,使之形成了一個(gè)被稱(chēng)為R環(huán)的特定序列結(jié)構(gòu)。

在最新研究中,英國(guó)布里斯托爾大學(xué)和立陶宛生物技術(shù)研究所的科學(xué)家使用經(jīng)過(guò)特別改裝的顯微鏡對(duì) R 環(huán)模型進(jìn)行了檢測(cè)。顯微鏡下的單個(gè) DNA 分子被磁場(chǎng)拉伸著,通過(guò)改變 DNA 受到的扭力,他們能夠直接觀測(cè)由單個(gè) CRISPR 酶介導(dǎo)R環(huán)形成的過(guò)程。這使得這個(gè)過(guò)程中以前不為人知的一些步驟畢現(xiàn)無(wú)疑,也讓研究人員能夠探討 DNA 堿基對(duì)序列對(duì)R環(huán)形成的影響。

論文第一作者、布里斯托爾大學(xué)生物化學(xué)系教授 Mark Szczelkun 表示:“我們進(jìn)行的單分子實(shí)驗(yàn)加深了有關(guān) DNA 序列對(duì) R 環(huán)形成的影響的認(rèn)識(shí)。這將有助于未來(lái)合理地重新設(shè)計(jì) CRISPR 酶,以提高其精確度,將脫靶效應(yīng)(即在不需要的地方引起基因變異)降至最低。這對(duì)我們最終利用這些工具來(lái)糾正患者的遺傳疾病至關(guān)重要?!?/span>
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原文檢索:
Mark D. Szczelkun, Maria S. Tikhomirova, Tomas Sinkunas, Giedrius Gasiunas, Tautvydas Karvelis,Patrizia Pschera, Virginijus Siksnys, and Ralf Seidel. Direct observation of R-loop formation by single RNA-guided Cas9 and Cascade effector complexes. PNAS, May 27, 2014; doi:10.1073/pnas.1402597111


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